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ICH Q3D가이드라인 SHIMADZU의 유도결합플라즈마 분광분석기, ICPE-9820를 이용한 의약품 중 불순물 분석

 

의약품에 혼입되는 금속 불순물들은 여러 이유로 존재할 수 있으며, 합성 시에 첨가되거나 불순물로 존재하여 완제 의약품에서 검출될 수 있다. 금속 불순물들은 환자에게 치료적인 효과가 없기 때문에, 반드시 허용한계 이하로 관리되어야 하는데 ICH(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)에서는 ICH Q3D 가이드라인(의약완제품 금속 불순물 가이드라인)을 제안하고 있다. 이번 뉴스레터에서는 24가지 금속원소를 ICH Q3D가이드라인을 따라, SHIMADZU의 동시분석타입 ICP-AES, ICPE-9800으로 분석한 데이터를 소개하고자 한다.

□ ICH Q3D가이드라인의 개요

ICH Q3D가이드라인을 따르면 의약품 중 불순물로서 24개의 원소가 관리 대상이며, 일노출허용량(PDE, Permitted Daily Exposure)을 기준으로 한다. 그리고 24개의 원소는 독성에 따라 크게 4가지로 분류 되어있다. 이에 따라 분류된 원소들과 그 기준은 Table 1에서 확인할 수 있으며, Class 1은 모든 투여 경로에서 현저하게 독성이 있다고 여겨지는 원소들이며, Class 2는 투여 경로에 따라 정도의 차이가 있으나 독성이 있다고 여겨지는 원소들이다. 또한 Class 3은 경구 투여 경로에서는 상대적으로 독성이 낮으나 다른 투여 경로에서는 위해 평가 시 고려되어야 하며, 경구 투여경로에서는 의도적으로 원료 제조과정에 첨가하지 않는 한 위해 평가 시 고려할 필요가 없다고 명시 되어 있다. 마지막으로 Class 4는 낮은 독성이며 지역별 규정이 다르기 때문에, 일노출허용량을 규정되어있지 않았으며, 이들 불순물이 완제 의약품 중 오염되어 있거나 포함 되어 있다면 다른 가이드라인 및 지역별 규정에서 정한 바를 따른다고 명시되어 있다.

Table 1 Permitted Daily Exposure for Elemental Impurities of ICH Q3D

ICH Q3D 가이드라인에서 PDE(μg /day)는 완제의약품 1일 최대 투여량 중 포함된 각 금속의 최대 허용량이다. PDE는 완제의약품에 대한 총 노출량을 반영하므로, 완제의약품 또는 그 구성성분 중 금속 불순물을 평가하는 도구로서 PDE를 농도로 변환하는 것이 유용하다. 이렇게 변환을 하는 방법은 Table 2 ~ Table 5에서 확인할 수 있다.

Table 2 Calculation by Option 1: Maximum Permitted Common Concentration Limits of Elemental Impurities Across
Drug Product Components for Products with Daily Intake of Not More Than 10 Grams

Table 3 Calculation by Option 2a: Maximum Permitted Common Concentration Limits Across Drug Product Component
Materials for a Product with a Specified Daily Intake (Assuming That Concentration Remains Constant)

Table 4 Calculation by Option 2b: Maximum Permitted Common Concentration Limits Across Drug Product Component Materials
for a Product with a Specified Daily Intake (Arbitrary Setting of Maximum Concentration Possible from Actual Value)

□ 시료

-안과용 점안액
-tablet (1일 허용량: 1 tablet(0.2g)

□ 시료 준비

1) 전처리- 안과용 점안액
2 mL 의 시료에 0.5 mL 염산, 0.5 mL 질산을 첨가하고 내부표준액을 Y(Yttrium)으로 하였다. (내부표준액은 0.5 mg/L로 준비 하였다.) 시료의 총 부피를 10 mL로 조정하였으며 (5배 희석), spike-and-Recovery test용액은 표준용액을 가지고 비슷한 방법으로 조제하여 사용하였다.

2) 전처리- Tablet
2개의 tablet을 3 mL 염산과 2 mL 질산에 마이크로웨이브를 사용하여 분해하였다. 분해가 끝난 시료용액은 20 mL 플라스크에 넣고 증류수로 채워주었다. (50배 희석) 내부표준액으로 Y(0.5 mg/L)과 In(1.0 mg/L)을 사용하였고, 시료를 분해시키기 전에 측정될 원소의 spike-and-Recovery test용액이 첨가되었다.

□ 기기 분석 조건

시료는 SHIMADZU의 ICPE-9800 동시분석타입 ICP로 분석하였고, 분석 조건은 Table 6과 같다.
SHIMADZU의 ICPE-9800은 Large-1inch-CCD를 장착하여 전 파장의 전 원소가 동시에 분석 가능하고, 미니토치와 에코모드, 진공모드를 사용함으로써 분석시간은 단축시켜주고, 분석비용은 줄여주는 매우 경제적인 장비 이다.

□ 분석 방법

24가지 원소는 ICH Q3D의 시험방법을 따라 분석되었고, 검정곡선은 내부표준법으로 작성되었으며, spike-and-Recovery test 또한 수행되었다.

□ 분석 결과

Table 7는 안과용 점안액의 분석결과이다. 일노출허용량은 비경구약을 기준으로 적용하였다. Table 8은 tablet시료의 분석결과 이다. spike-and-Recovery test는 각 시료에서 좋은 회수 결과를 보여주고 있다. SHIMADZU의 동시분석타입 ICP, ICPE-9820으로 분석이 수행된 두 가지 시료의 분석 결과는 모두 ICH Q3D의 한계 허용치에 매우 만족하는 수준으로 분석 된 것을 확인 할 수 있다.

Table 7 Analytical Results of Eye Drop

PDE value for parenteral Permitted concentration : When 1 mL of the ophthalmic solution is used per day (Option 3 is used when calculating the conversion to the PDE concentration)

Post-treatment concentration : The permitted concentration in the measurement sample after pretreatment of the sample

Spike concentration : Concentration of spiking solution in spike-and-recovery testing Converted detection limit (3σ ) in ophthalmic solution: Detection limit (3σ ) in measurement solution × Dilution factor (5)
<DL: Below the detection limit (3σ )

Table 8 Analytical Results of Tablet

PDE value for oral Permitted concentration : Permitted concentration in daily intake (0.2 g) (Option 3 is used for calculation of conversion from PDE to concentration)

Post-treatment concentration : Permitted limit concentration in measurement solution following sample pretreatment

Spike concentration : Concentration of the added spike-and-recovery test solution
Tablet converted detection limit (3 σ): Detection limit (3 σ) in measurement solution Dilution factor (50)
<DL: Below the detection limit (3 σ)

[References] 1) Impurities in New Drug Substances (No. 1216001, issued by the Evaluation and Licensing Division, the Pharmaceutical and Food Safety Bureau, the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare) 2) First Supplement of the Sixteenth Edition of the Japanese Pharmacopoeia 3) ICH Q3D: Guideline for Elemental Impurities (STEP4)